原位凝膠關(guān)鍵質(zhì)量屬性與評(píng)價(jià)策略——體外長(zhǎng)期釋放

體外釋放是制劑開發(fā)中最關(guān)鍵的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），該指標(biāo)受多維度因素影響，變量復(fù)雜程度高于普通制劑，下面結(jié)合圖示逐一說明各類影響因素：

第一張圖為不同型號(hào) PLGA 對(duì)比，7525 型 PLGA 降解速率偏慢，5050 型降解速度更快；即便單體配比一致，封端結(jié)構(gòu)不同也會(huì)造成體外釋藥行為出現(xiàn)明顯差異。

中間圖表對(duì)比兩種常用有機(jī)溶劑 NMP 與 DMSO，二者體外釋藥性能看似接近，但數(shù)據(jù)平行性差距顯著。NMP 類溶劑體系樣品數(shù)據(jù)重疊度高，DMSO 體系不同樣品間數(shù)據(jù)波動(dòng)更大。

第三張圖展示流通池法兩種上樣方式帶來的釋放差異：第一種將原位凝膠平鋪在流通池玻璃載體上，藥物釋放速度更快；第二種給藥后覆蓋玻璃珠形成受壓儲(chǔ)庫(kù)結(jié)構(gòu)，可模擬體內(nèi)受壓環(huán)境，兩種操作方式最終釋藥曲線區(qū)別明顯。

除此之外，體系溫度、固化體積大小（直接改變比表面積，調(diào)控釋藥速率）、原料藥粉體粒度、介質(zhì) pH、水分含量等，均會(huì)顯著改變體外釋放結(jié)果。

依據(jù) USP 1101 指導(dǎo)原則，目前長(zhǎng)效制劑體外釋放檢測(cè)以流通池法應(yīng)用很廣，該方法開發(fā)階段需重點(diǎn)關(guān)注三大注意事項(xiàng)：

一、釋放介質(zhì)與試驗(yàn)條件設(shè)定，為核心環(huán)節(jié)

常規(guī)選用 pH7.4、添加 1.2% 表面活性劑的模擬體液，但需雙重驗(yàn)證：一是活性藥物在該介質(zhì)中能否保持穩(wěn)定、達(dá)到充分溶解狀態(tài)；二是介質(zhì)能否充分支撐 PLGA 聚合物完成降解。

二、取樣策略與時(shí)間點(diǎn)規(guī)劃

長(zhǎng)效制劑釋放試驗(yàn)周期長(zhǎng)，無(wú)法每日大量取樣，取樣點(diǎn)設(shè)置需分層設(shè)計(jì)：突釋前期、后期載體降解坍塌階段加密取樣；藥物釋放進(jìn)入穩(wěn)定平臺(tái)期后，可適當(dāng)拉長(zhǎng)取樣間隔。同時(shí)需提前確定取樣補(bǔ)液方案，區(qū)分靜態(tài)置換法、流通池開環(huán) / 閉環(huán)模式的選用邏輯。

三、限度標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)重現(xiàn)性

與片劑、微球、植入劑等形態(tài)固定的制劑不同，原位凝膠需要先體外固化再上樣檢測(cè)。固化過程難以精準(zhǔn)控制體積、比表面積，若每次成型尺寸差異過大，會(huì)大幅降低試驗(yàn)重現(xiàn)性。穩(wěn)定性考察階段，無(wú)法區(qū)分釋放波動(dòng)來源于固化操作誤差，還是產(chǎn)品本身質(zhì)量劣變，因此固化成型一致性是試驗(yàn)控制重點(diǎn)。體外釋放限度標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)綜合制定。

最后可通過數(shù)學(xué)模型對(duì)釋放曲線擬合，區(qū)分零級(jí)釋放、雙相釋放等釋藥類型，獲取基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，為后續(xù)建立體內(nèi)外相關(guān)性研究提供支撐。

艾偉拓提供原位凝膠關(guān)鍵輔料供應(yīng)及特殊輔料定制服務(wù)，目前已有多款原位凝膠用輔料產(chǎn)品正在進(jìn)行CDE登記。同時(shí)，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)可提供原位凝膠制劑分析及產(chǎn)品介紹等技術(shù)宣講服務(wù)。
艾偉拓原位凝膠用輔料產(chǎn)品列表：

二油酸甘油酯，GDO，CAS號(hào)：25637-84-7，分子式：C₃₉H₇₂O_O5
聚原酸酯，POE，分子量可定制（6000 – 12000）        
三乙酸甘油酯，CAS號(hào)：102-76-1，分子式：C₉H₁₄O_O6
乙酸異丁酸蔗糖酯，SAIB，CAS號(hào)：126-13-6，分子式：C₄₀H₆₂O₁₉
聚乳酸乙醇酸，PLGA（50:50，75:25，85:15），可按需定制
嵌段共聚物，mPEG-PLA，PLA-mPEG-PLA，可按需定制